Gen Tedavisi, OTOF Gen Mutasyonuna Bağlı İşitme Kaybı Olan Çocuklarda İşitsel Korteks Aktivasyonunu Artırıyor ve Gelişimi Destekliyor

İşitme, çocukların dünyayı keşfetmeleri ve gelişimleri için kritik bir duyudur. Ancak bazı çocuklar, genetik faktörler nedeniyle çok ileri derecede işitme kaybıyla dünyaya gelebilmektedir. Bu durumlardan biri de OTOF (Otoferlin) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif işitme kaybı tip 9, yani DFNB9’dur. DFNB9, genellikle doğuştan veya dil öncesi dönemde başlayan, bilateral, çok ileri derecede işitme kaybı ile karakterizedir. Mevcut durumda işitme cihazları ve koklear implantlar bu bireyler için temel yaklaşımlar olsa da, son yıllarda gen tedavisi, hastalığın nedenine yönelik bir tedavi olarak büyük bir potansiyel göstermeye başlamıştır.

Bu umut verici alandaki son gelişmelerden biri de, Nature Human Behaviour dergisinde yayınlanan (Zhang, J. et al., 2025) ve DFNB9 tanılı çocuklarda gen tedavisinin ardından işitsel korteks ve zihinsel gelişimde meydana gelen değişiklikleri inceleyen bir çalışmadır. Araştırmacılar, bu benzersiz hasta grubunda işitsel yoksunluktan iyileşmeye geçiş sürecinde beyinde neler olup bittiğini objektif nörogörüntüleme araçlarıyla anlamayı hedeflemişlerdir.

Çalışmanın Detayları: Kimler Katıldı, Neler Yapıldı?

Araştırmaya, bialelik (her iki gende de) OTOF gen mutasyonu tanısı doğrulanmış on çocuk (beş kız, beş erkek) dahil edilmiştir. Tüm çocuklar, insan OTOF transgenini taşıyan bir adeno-ilişkili virüs (AAV1-hOTOF) aracılığıyla gen tedavisi almıştır.

Çocukların tedavi öncesi (T0) ve tedavi sonrası belirli dönemlerde (T1: 4-6. hafta, T2: 13. hafta ve T3: 26. hafta)  beyinlerindeki değişimleri ve gelişimlerini izlemek için çeşitli yöntemler kullanılmıştır:

• Fonksiyonel Yakın Kızılötesi Spektroskopi (fNIRS) ve Elektroensefalografi (EEG): Bu yöntemlerle, çocukların sese karşı sinirsel yanıtlarındaki ve beyin haritalarındaki değişimler gözlemlenmiştir.

• Griffiths Zihinsel Gelişim Ölçekleri (GMDS) ve Çocuklar için Wechsler Zeka Ölçeği - Dördüncü Baskı (WISC-IV): Bu standart testler ile çocukların zihinsel gelişim düzeyleri değerlendirilmiştir.

  
  

Umut Veren Bulgular: İşitsel Kortekste Canlanma ve Gelişimde İlerlemeler

Çalışma, gen tedavisinin ardından çocuklarda dikkat çekici iyileşmeler olduğunu ortaya koymuştur:

1. İşitsel Kortekste Artan Aktivasyon: Tedavi alan çocuklar, müzik veya konuşma dinlerken, beyinlerinin işitsel işlevlerle ilişkili önemli bölgeleri olan Sylvian pariyeto-temporal alan (SPT) ve anterior temporal lobun (ATL) bir kısmında, cerrahiden sonraki 4. hafta gibi erken bir dönemde belirgin bir aktivasyon artışı göstermiştir. Bu, beyinlerinin sesli uyaranlara daha güçlü yanıt vermeye başladığını göstermektedir.

2. Beyin Ritimlerinde Olumlu Değişimler: İstirahat durumu EEG ölçümlerinde, özellikle beta bandı (13-30 Hz frekans aralığındaki beyin aktivitesi) gücünde gen tedavisi sonrası anlamlı bir artış saptanmış ve bu artış 13. haftada (T2) en yüksek seviyesine ulaşmıştır.

3. İşitsel Ayırt Etme Yeteneğinde Gelişme: Araştırmacılar, beyin sisteminin farklı akustik özelliklere sahip uyaranları ayırt edebildiğini gösteren önemli bir elektrofizyolojik işaret olan Mismatch Negativity (MMN) yanıtlarını, tedaviden 4 hafta sonra gibi erken bir dönemde net bir şekilde tanımlamışlardır. 13. haftada tüm hastalar, özellikle beynin ön bölgelerinde MMN dalgaları göstermiştir.

4. Zihinsel Gelişimde İlerlemeler: En önemlisi, çocukların toplam gelişimsel bölüm ve zeka bölümü puanlarında, tedavi öncesi döneme kıyasla 13. (T2) ve 26. (T3) haftalarda anlamlı artışlar gözlenmiştir. Bu, gen tedavisinin sadece işitmeyi değil, genel zihinsel gelişimi de olumlu yönde etkileyebileceğine işaret etmektedir.

5. İlişkisel Bulgular: İki taraflı gen tedavisi alan hastalarda, GMDS işitme ve konuşma puanları ile istirahat durumu EEG beta bandı gücü ve hem standart hem de farklı uyaranlara verilen ERP (olay ilişkili potansiyel) amplitüdleri arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur.

   
   

Bu Bulgular Ne Anlama Geliyor?

Bu çığır açıcı çalışmanın sonuçları, gen tedavisinin doğuştan işitme kaybı olan çocuklarda, normal bir işitsel örüntüye benzer sinirsel aktivitenin oluşmasına yol açabileceğine dair öncül kanıtlar sunmaktadır. Araştırmacılar, özellikle ameliyat sonrası ilk üç ayın, hızlı bir kortikal gelişim için kritik bir evre olabileceğini vurgulamaktadırlar. Bu bulgular, erken işitme taramasının ve gen tedavisi gibi erken müdahalelerin önemini bir kez daha altını çizmektedir.

Sınırlılıklar ve Gelecek Perspektifleri

DFNB9'un nadir görülen bir durum olması nedeniyle çalışmanın örneklem boyutunun küçük olduğu araştırmacılar tarafından belirtilmiştir. Gelecekteki araştırmaların, koklear implant alan hastalarla karşılaştırmalar içermesi, daha büyük örneklem boyutlarına sahip olması ve daha uzun süreli takip verileri sunması faydalı olacaktır. Ayrıca, işitsel iyileşme ve bunun konuşma gelişimi üzerindeki etkisiyle kortikal yeniden yapılanma (örneğin fonksiyonel MRI veya beyin bölgesi izlenebilirlik analizleri kullanılarak) arasındaki bağlantının belirlenmesi de anlamlı olacaktır.

Sonuç

Bu araştırma, OTOF gen mutasyonlarına bağlı işitme kayıplarında gen tedavisinin potansiyelini ve etkilerini anlamamız açısından önemli bir adımdır. Sunulan öncül kanıtlar, bu yenilikçi tedavi yaklaşımının sadece işitsel fonksiyonları iyileştirmekle kalmayıp, aynı zamanda çocukların genel zihinsel gelişimlerini de destekleyebileceğine dair umut vermektedir. Odyoloji ve genetik alanındaki bu tür gelişmeler, gelecekte işitme kaybı olan bireylerin yaşam kalitesini artırma potansiyeli taşımaktadır.

Kaynak: Zhang, J. et al. (2025). Preliminary evidence for enhanced auditory cortex activation and mental development after gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9. Nat. Hum. Behav. https://doi.org/10.1038/s41562-025-02184-8