Alport Sendromu

Tanım ve epidemiyoloji

Alport sendromu, bazal membranların ana yapı taşı olan tip IV kollajenin α3, α4 ve α5 zincirlerinden oluşan ağı etkileyen kalıtsal bir hastalıktır. Bu ağ böbrekte glomerül bazal membranında, iç kulakta ve gözde bulunur; COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerindeki patojenik varyantlar ağın yapısını bozar. Güncel sınıflama hastalığı tek bir yelpaze olarak ele alır ve X’e bağlı, otozomal resesif ve otozomal dominant biçimleri ayırır (Kashtan ve ark., 2018). Olguların yaklaşık %80-85’inden X kromozomundaki COL4A5, %12-15’inden COL4A3, %5-8’inden COL4A4 sorumludur (Nozu ve ark., 2025).

Klinik tabloya dayanan eski tahminler X’e bağlı ve otozomal resesif biçimler için 1:5.000 ile 1:50.000 arasında bir sıklık verir. Genom veri tabanlarına dayanan hesaplar ise patojenik olması olası COL4A5 varyantlarını en az 2.320 kişide bir, heterozigot COL4A3 ya da COL4A4 varyantlarını yaklaşık 106 kişide bir gösterir; bu taşıyıcıların bir kısmı belirti göstermediği için gerçek hastalık sıklığı daha düşüktür (Nozu ve ark., 2025). İşitme kaybı X’e bağlı Alport sendromlu erkeklerde ve otozomal resesif olgularda %50-60 sıklıkta görülürken heterozigot taşıyıcılarda nadirdir (Nozu ve ark., 2025; Savige ve ark., 2022).

Belirti ve bulgular

Hastalığın ilk bulgusu çoğunlukla idrarda kan (hematüri) görülmesidir. X’e bağlı biçimdeki erkeklerin hemen tamamında, kadınların ise yaklaşık %95’inde hematüri vardır; zamanla proteinüri, hipertansiyon ve ilerleyici böbrek yetmezliği eklenir. Patojenik COL4A5 varyantı taşıyan erkeklerin yaklaşık %90’ı 40 yaşına kadar böbrek yetmezliğine ilerler (Savige ve ark., 2022). Gözde ön lentikonus, perimaküler benekli retinopati (fleck retinopathy), temporal retinada incelme ve tekrarlayan kornea erozyonu görülebilir; ön lentikonus neredeyse patognomoniktir (Savige ve ark., 2022; Nozu ve ark., 2025).

İşitme kaybı doğuştan değildir. Erkek çocuklarda genellikle geç çocukluk ya da erken ergenlik döneminde, önce yalnızca odyometriyle saptanabilen bilateral ve simetrik bir sensörinöral kayıp olarak başlar, zamanla konuşma frekanslarını da etkiler (Nozu ve ark., 2025). X’e bağlı Alport sendromlu 87 erkekte işitme okul öncesi dönemde normal bulunmuş, kayıp okul çağında başlamış ve ergenlik döneminde 50-60 dB HL düzeyinde plato yapmıştır; iki yıldan uzun izlenen 49 hastanın 28’inde eşikler yılda yaklaşık 5 dB kötüleşmiştir (Zhang ve ark., 2018).

Çocukluk çağında kayıp orta frekanslarda yoğunlaşır. EARLY PRO-TECT çalışmasında 51 çocuğun %18’inde işitme kaybı saptanmış, en büyük kayıp çoğunlukla 1-3 kHz’te görülmüş, hiçbir kulakta en büyük kayıp alçak frekanslarda (125-500 Hz) olmamış, 14-20 yaş grubunda kayıp 6 ve 8 kHz’e de yayılmıştır (Boeckhaus ve ark., 2020). Kadın taşıyıcılarda kayıp daha seyrek ve daha geç yaşta ortaya çıkar (Nozu ve ark., 2025). İşitme kaybı her zaman böbrek tutulumuyla birlikte görülür (Alves ve Ribeiro, 2008; Nozu ve ark., 2025).

Nedenler ve risk faktörleri

Tip IV kollajen ağı bazal membranlara dayanıklılık kazandırır. Ağı oluşturan üç zincirden birinin eksik ya da kusurlu olması böbrekte glomerül bazal membranının incelip katmanlaşmasına, kokleada ve gözde benzer yapısal bozukluklara yol açar. Temporal kemik çalışmalarında tüylü hücre, stria vaskülaris ve nöron kaybı işitme kaybını açıklayacak düzeyde bulunmamış; baziler membranla Corti organı hücreleri arasında ayrışma ve Corti tünelinin hücrelerle dolması dikkat çekmiştir. Bu bulgular kaybın koklea mikromekaniğinin bozulmasından kaynaklandığını düşündürür (Merchant ve ark., 2004).

X’e bağlı Alport sendromu COL4A5’teki varyantlarla erkeklerde ağır seyreder; heterozigot kadınlarda tablo hafif hematüriden böbrek yetmezliğine uzanır. Otozomal resesif biçim COL4A3 ya da COL4A4’te biallelik varyantlarla ortaya çıkar ve iki cinsiyette de ağırdır. Bu genlerden birinde tek bir patojenik varyant taşıyanlar güncel sınıflamada otozomal dominant Alport sendromu olarak adlandırılır; bu grupta işitme ve göz bulguları nadirdir (Kashtan ve ark., 2018; Savige ve ark., 2022).

Varyant türü işitme kaybının zamanlamasını etkiler. X’e bağlı erkeklerde büyük yeniden düzenlenme, nonsens, çerçeve kayması ya da ekleme bölgesi (splice site) varyantlarında işitme kaybı riski yaklaşık 10 yaşında %50’ye ulaşır; missens varyantlarda bu düzeye ancak 20 yaş civarında erişilir (Nozu ve ark., 2025). Zhang ve arkadaşlarının serisinde indel, ekleme bölgesi ya da nonsens varyant taşıyanların %83,9’unda, missens varyant taşıyanların %28,1’inde işitme kaybı saptanmıştır (Zhang ve ark., 2018).

Odyolojik ve klinik değerlendirme

Odyolojik değerlendirmenin iki amacı vardır: tanısı konmuş çocukta kaybı erken yakalamak ve hematürisi olan bir ailede sensörinöral kayıp saptandığında tanıya yön vermek. Sensörinöral işitme kaybıyla birlikte hematüri ve ailede hematüri ya da böbrek yetmezliği öyküsünün bulunması genetik test için güçlü bir gerekçedir (Savige ve ark., 2022).

• Saf ses odyometrisi: bilateral, simetrik sensörinöral kayıp beklenir. Çocukta en büyük kayıp çoğunlukla 1-3 kHz’tedir. Sık görülen konfigürasyon kubbe (U biçimli) paterndir: eşikler orta frekanslarda alçak ve yüksek frekanslara göre daha kötüdür. EARLY PRO-TECT çalışmasında kayıplı 22 kulağın 9’unda kubbe, 10’unda düz (plato) eğri görülmüştür (Boeckhaus ve ark., 2020). X’e bağlı Alport sendromlu ve işitme kaybı olan 55 erkeğin 51’inde (%92,7) eşiklerin orta frekanslarda en kötü olduğu oluk biçimli (groove-type) eğri bildirilmiştir (Zhang ve ark., 2018). İleri yaşta yüksek frekanslar da etkilenir. Yetişkinleri de içeren bir seride en sık görülen eğri yüksek frekanslarda hafif inen eğri olmuş, düz eğriler daha seyrek görülmüştür (Alves ve Ribeiro, 2008).
• Konuşma odyometrisi: konuşmayı ayırt etme skorları koklear kayıpla uyumludur; kayıp konuşma frekanslarına yayıldıkça gürültüde anlama güçleşir.
• Timpanometri ve akustik refleks: orta kulak normaldir; refleks eşikleri koklear kaybın derecesiyle uyumludur.
• Otoakustik emisyon (OAE): etkilenen frekans bölgelerinde azalır ya da kaybolur ve kaybın koklear kaynaklı olduğunu destekler.
• İşitsel beyinsapı yanıtı (ABR): davranışsal test yapılamayan çocukta eşik tahmini için kullanılır; dalga latansları koklear kayıpla uyumludur.
• Multidisipliner değerlendirme: idrar tetkiki ve böbrek işlevleri, retina fotoğrafı ve optik koherens tomografiyle göz muayenesi ve tanının temel aracı olan COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genetik analizi (Savige ve ark., 2022).

Ayırıcı tanıda hematüri ile işitme kaybını birlikte gösterebilen diğer kalıtsal böbrek hastalıkları göz önünde tutulur (Savige ve ark., 2022). Böbrek ve kulak bulgularını birleştiren BOR sendromu kulak kepçesi anomalileri, kulak önü çukurcukları ve boyundaki brankiyal kist ya da fistüllerle ayrılır. Eşlik eden sistemik bulgusu olmayan genetik kayıplar için non-sendromik işitme kayıpları maddesine bakılabilir.

Tedavi ve odyolojik rehabilitasyon

Alport sendromunda işitme kaybını durduran ya da geri çeviren bir tedavi yoktur. Böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak için anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör blokerleri kullanılır; tedavinin ne zaman başlayacağına genotip ve albüminüri durumuna göre nefroloji hekimi karar verir (Nozu ve ark., 2025). Son dönem böbrek yetmezliğinde diyaliz ve böbrek nakli uygulanır. Nakilden sonra, özellikle proteini kısaltan (truncating) COL4A5 varyantı taşıyan erkeklerde ve otozomal resesif olgularda, yeni böbreğe karşı gelişebilen anti-GBM nefriti nedeniyle ilk yıl yakın izlem önerilir (Nozu ve ark., 2025). Böbrek naklinin işitme kaybının seyrine etkisini inceleyen çalışmalar yetersizdir; bu nedenle odyolojik izlem nakilden sonra da sürdürülmelidir. Böbrek hastalarında ilaç seçimi ve dozunu hekim belirler; işitmeyi etkileyebilen ilaçlar için ototoksisite maddesine bakılabilir.

İzlem için 6-7 yaştan itibaren 1-2 yılda bir odyolojik değerlendirme, gürültüden korunma ve gerektiğinde işitme cihazı önerilir (Nozu ve ark., 2025). EARLY PRO-TECT verilerine dayanan öneriye göre işitmesi normal olan hastalarda kontroller ilkokul çağından hemen önce başlamalı ve üç yılda bir yapılmalıdır; dört frekans ortalaması 16-25 dB arasında olan çocuklar kayba ilerleme açısından daha sık izlenmelidir. İşitme kaybı saptananlara bilateral işitme cihazı uygulaması ve en az yılda bir kontrol önerilir; bu grupta cihazla rehabilitasyon genellikle başarılıdır ve belirgin dil gelişimi geriliği nadirdir (Boeckhaus ve ark., 2020).

Kayıp ileri ya da çok ileri dereceye ulaşır ve işitme cihazı yeterli yarar sağlamazsa koklear implant (Kİ) değerlendirilir. Böbrek nakli yapılmış ve bağışıklık baskılayıcı tedavi alan hastalar için kanıt olgu düzeyindedir. İstanbul’dan bildirilen bir olguda nakil sonrası takrolimus ve prednizolon kullanan 60 yaşındaki bir kadına bu ilaçlar kesilmeden ve enfeksiyon önlemleri alınarak Kİ uygulanmış; kokleadaki fibrozis nedeniyle bölünmüş elektrot dizisi gerekmiş, komplikasyon gelişmemiş ve üçüncü ayda kapalı uçlu testlerde belirgin kazanç elde edilmiştir. Yazarlar sonucun tek olguya dayandığını vurgular (Sarı ve ark., 2008).

Yaşam kalitesine etkisi ve öneriler

Alport sendromu çocuğu ve aileyi hem böbrek hem işitme yönünden uzun yıllar etkiler. İşitme kaybı çoğu kez okul yıllarında, sınıftaki dinleme taleplerinin arttığı dönemde belirginleşir; hafif bir kayıp bile gürültülü sınıfta dinleme eforunu artırarak yorgunluğa ve dikkat sorunlarına yol açabilir. Ergenlikte ve genç yetişkinlikte diyaliz, nakil, sık hastane ziyaretleri ve ilaç kullanımı sosyal katılımı zorlaştırır; işitme güçlüğü bu yükün üzerine eklendiğinde psikososyal destek önem kazanır.

Günlük yaşam için öneriler:

• Odyolojik kontrolleri böbrek ve göz kontrolleriyle aynı takvime bağlayın; kayıp yavaş ilerlediği için aile ve öğretmen değişikliği geç fark edebilir.
• Gürültülü ortamlardan ve yüksek sesli müzikten kaçının; uzun süreli gürültünün ek zararı için gürültüye bağlı işitme kaybı maddesine bakabilirsiniz.
• Okulda öğretmeni bilgilendirin; ön sıralarda oturma ve uzaktan mikrofon sistemi gibi önlemler sınıfta anlamayı kolaylaştırır.
• Genetik danışmanlık alın: X’e bağlı kalıtımda taşıyıcı annenin her çocuğu için varyantı aktarma olasılığı %50’dir ve kız çocuklarında da böbrek ve işitme izlemi gerekir.
• Cihaz kullanımını ve gündelik dinleme güçlüklerini aşağıdaki ölçeklerle izleyebilirsiniz.