Mitokondriyal İşitme Kayıpları

Tanım ve epidemiyoloji

Mitokondriler, hücrenin enerji molekülü ATP’nin büyük bölümünü üreten ve kendi küçük halkasal DNA’sını (mtDNA) taşıyan organellerdir. Enerji gereksinimi yüksek olan koklea, özellikle stria vaskülaris ve tüylü hücreler, mitokondri işlev bozukluğuna çok duyarlıdır. Mitokondriyal işitme kayıpları iki ana grupta incelenir: yalnız işitmeyi etkileyen non-sendromik formlar (en iyi bilineni MT-RNR1 genindeki ve aminoglikozid duyarlılığı yaratan varyantlar) ve diyabet, kas, göz ve beyin tutulumuyla birlikte görülen sendromik formlar (en sık m.3243A>G varyantına bağlı MIDD ve MELAS). Nükleer DNA’daki genetik nedenler için non-sendromik işitme kayıpları maddesine bakabilirsiniz.

MT-RNR1 m.1555A>G varyantı işitme kaybı açısından seçilmemiş 9.371 çocuğun 18’inde saptanmış, sıklık %0,19 (520’de bir) olarak hesaplanmıştır (Bitner-Glindzicz ve ark., 2009). m.3243A>G varyantı toplum çalışmalarında yaklaşık 400 kişiden birinde bulunur ve hastalık yapan en sık mtDNA varyantıdır. İngiltere’deki 129 hastalık kohortta hastaların %30’unda maternal kalıtımlı diyabet ve işitme kaybı (MIDD), %10’unda klasik MELAS (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz ve inme benzeri ataklar), %3’ünde yalnız sensörinöral işitme kaybı görülmüş, %9’u belirtisiz taşıyıcı olarak saptanmıştır (Nesbitt ve ark., 2013).

Belirti ve bulgular

MT-RNR1 varyantı taşıyan kişilerin işitmesi aminoglikozidle karşılaşmadıkça genellikle normaldir. İngiltere’deki doğum kohortunda m.1555A>G taşıyan çocukların işitmesi 9 yaşında klinik olarak normal sınırlarda bulunmuştur (Bitner-Glindzicz ve ark., 2009). Aminoglikozid sonrasında ise kısa sürede bilateral, çoğu zaman ileri ya da çok ileri derecede kalıcı kayıp gelişebilir; tek doz sonrasında bile çok ileri derecede kayıp bildirilmiştir (McDermott, Wolf ve ark., 2022).

m.3243A>G varyantında işitme kaybı genellikle konuşma geliştikten sonra, çoğu zaman genç ya da orta erişkinlikte başlar; bilateral, simetrik ve ilerleyicidir. Hafif kayıplarda odyogram yüksek frekanslara doğru eğimli, ileri ve çok ileri kayıplarda ise tüm frekanslarda düz bir patern gösterir (Cadoni ve ark., 2023). İşitme kaybına diyabet, kas güçsüzlüğü ve egzersiz intoleransı, göz kapağı düşüklüğü ve göz hareketlerinde kısıtlılık (PEO), kardiyomiyopati, migren benzeri baş ağrıları, nöbetler ve inme benzeri ataklar eşlik edebilir. Aynı ailede aynı varyantı taşıyan kişilerde bile tablo belirtisiz taşıyıcılıktan ağır MELAS’a kadar değişebilir (Nesbitt ve ark., 2013).

Nedenler ve risk faktörleri

mtDNA yalnız anneden geçer: yumurta hücresi mitokondrileri çocuğa aktarır, sperm aktarmaz. Bu nedenle etkilenen bir annenin bütün çocukları varyantı alır, etkilenen bir babanın çocukları almaz; aile ağacında hastalığın anne soyu boyunca izlenmesi tipiktir (McDermott, Wolf ve ark., 2022). Her hücrede yüzlerce mtDNA kopyası vardır. Varyantlı ve normal mtDNA’nın aynı hücrede birlikte bulunmasına heteroplazmi denir; varyantlı kopyaların oranı dokudan dokuya ve kardeşten kardeşe değişebilir. m.3243A>G varyantında işitme kaybının ağırlığı iskelet kasındaki varyantlı mtDNA oranıyla ilişkili bulunmuştur (Chinnery ve ark., 2000). Bu durum aynı ailede farklı ağırlıkta tabloların görülmesini açıklar.

MT-RNR1 geni mitokondri ribozomunun 12S rRNA’sını kodlar. m.1555A>G ve m.1494C>T varyantları bu RNA’yı bakteri ribozomuna benzetir; aminoglikozidler mitokondri ribozomuna bağlanarak tüylü hücrelerde protein sentezini bozar. Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) kılavuzu m.1555A>G ve m.1494C>T için kanıtı yüksek, m.1095T>C için orta düzeyde kabul eder; güvenli bir heteroplazmi eşiği tanımlanamadığı için heteroplazmik taşıyıcılara da homoplazmik taşıyıcılar gibi yaklaşılmasını önerir (McDermott, Wolf ve ark., 2022). m.3243A>G ise mitokondriyal lösin tRNA’sını (MT-TL1) etkileyerek enerji üretimini bozar. Diğer sendromik formlar arasında mtDNA delesyonlarına bağlı PEO ve Kearns-Sayre sendromu ile mitokondri işlevini düzenleyen nükleer genlerdeki (ör. POLG ve OPA1) bozukluklar sayılabilir (Cadoni ve ark., 2023).

Odyolojik ve klinik değerlendirme

Tanı öykü, odyolojik bulgular ve genetik testin birlikteliğiyle konur. Anne soyu boyunca izlenen işitme kaybı, aminoglikozid sonrası başlayan kayıp ya da işitme kaybına diyabet ve nörolojik bulguların eşlik etmesi mitokondriyal nedeni düşündürmelidir. Heteroplazmi nedeniyle kanda varyant oranı düşük çıkabileceğinden genetik laboratuvar gerekirse kan dışındaki dokuları da inceleyebilir.

• Saf ses odyometrisi: bilateral, simetrik sensörinöral kayıp. Hafif kayıplar çoğunlukla yüksek frekans eğimli, ileri kayıplar düz paternlidir (Cadoni ve ark., 2023). İzlemde ilerleme hızı belgelenmelidir.
• Konuşma odyometrisi: koklear kayıplarda skorlar genellikle eşiklerle uyumludur; orantısız düşük skor retrokoklear tutulumu düşündürür.
• OAE: orta ve daha ağır kayıplarda OAE alınamaz (Chinnery ve ark., 2000); bu bulgu dış tüylü hücre etkilenmesini gösterir.
• ABR: orta ve daha hafif kayıplarda latanslar normaldir ve kayıp esas olarak koklear kökenlidir (Chinnery ve ark., 2000). 34 erişkinlik bir seride kayıpların %84’ü koklear, %16’sı retrokoklear kaynaklı bulunmuştur (Cadoni ve ark., 2023).
• Timpanometri ve akustik refleks: timpanogram normaldir; refleksler koklear kayba uygun olarak değerlendirilir.
• İlaç izlemi: aminoglikozid alan hastalarda tedavi öncesi ve sırasında odyolojik izlem için ototoksisite maddesine bakınız.

Ayırıcı tanıda nükleer genlere bağlı kalıtsal kayıplar, gürültüye bağlı kayıp ve genç başlangıçlı presbiakuzi benzeri tablolar düşünülür. m.3243A>G tanısı konan kişi diyabet, kalp, göz ve nörolojik açıdan da değerlendirilmeli; ailedeki anne soyundan akrabalara genetik danışmanlık önerilmelidir (Nesbitt ve ark., 2013).

Tedavi ve odyolojik rehabilitasyon

MT-RNR1 varyantlarında en etkili yaklaşım önlemedir. CPIC kılavuzu, varyant taşıyanların kalıcı işitme kaybı riski enfeksiyon riskinden ağır basmadıkça ve güvenli, etkili bir alternatif bulunmadıkça aminoglikozidlerden kaçınmasını güçlü olarak önerir (McDermott, Wolf ve ark., 2022). Yenidoğan yoğun bakımında sepsis şüphesinde aminoglikozidler sık kullanıldığından ve standart genetik test günler sürdüğünden yatak başı genotipleme geliştirilmiştir. İngiltere’deki iki yenidoğan yoğun bakım ünitesinde 751 bebekte uygulanan test m.1555A>G varyantını 26 dakikada saptamış, varyantı taşıyan 3 bebeğe aminoglikozid verilmemiş ve antibiyotiğe başlama süresi önceki uygulamaya eşdeğer kalmıştır (McDermott, Mahaveer ve ark., 2022). NICE, Genedrive MT-RNR1 ID Kit’in aminoglikozid tedavisi düşünülen yenidoğanlarda, ek kanıt toplanırken kullanılabileceğini belirtmiş; pozitif sonuçların laboratuvarda doğrulanmasını ve testin antibiyotiğin bir saat içinde başlanmasını hedefleyen tedavi planını geciktirmeyecek biçimde uygulanmasını önermiştir (National Institute for Health and Care Excellence [NICE], 2023). Genotip bilinmiyorsa ya da sonuç zamanında alınamıyorsa yaşamı tehdit eden enfeksiyonun tedavisi geciktirilmemelidir. Antibiyotik seçimi ve dozu hekime aittir.

Kalıcı işitme kaybında işitme cihazı uygulaması yapılır ve ilerleyici kayıplarda ayarlar düzenli olarak güncellenir. İleri ve çok ileri kayıpta koklear implant (Kİ) iyi bir seçenektir: koklear kökenli kayıpta işitme siniri genellikle sağlam olduğundan sonuçlar olumludur. 11 çalışmada 17 hastayı içeren sistematik derlemede implant uygulanan bütün hastalarda iyi işitme sonuçları ve konuşma algısında kazanım bildirilmiştir; ancak izlem süreleri bir hafta ile 12 ay arasındadır ve kanıt olgu sunumları ile geriye dönük serilerden oluşmaktadır (Zia ve ark., 2021). Sendromik formlarda anestezi, diyabet ve kalp sorunları ameliyat öncesinde ilgili hekimlerle birlikte değerlendirilmelidir.

Genetik danışmanlık tedavinin parçasıdır. Anne soyundan bütün akrabalar risk altında olduğundan varyant saptanan kişinin anne, kardeş ve teyzeleri ile kadın taşıyıcıların çocukları bilgilendirilmeli, MT-RNR1 varyantı taşıyanların sağlık kayıtlarına aminoglikozid uyarısı eklenmelidir. Heteroplazmi nedeniyle m.3243A>G taşıyan bir annenin çocuklarında tablonun ağırlığını önceden kestirmek güçtür.

Yaşam kalitesine etkisi ve öneriler

Aminoglikozide bağlı kayıp çoğu zaman ani ve bilateral olduğundan aile için büyük bir sarsıntı yaratır; kaybın önlenebilir olduğunun sonradan öğrenilmesi suçluluk ve öfke duygularına yol açabilir. Bebeklerde kaybın erken saptanması ve hızlı rehabilitasyon dil gelişimi için belirleyicidir. m.3243A>G’de ise işitme kaybı diyabet, yorgunluk, kas güçsüzlüğü ve bazen bilişsel sorunlarla birlikte ilerlediği için iş ve sosyal yaşam üzerindeki yük artar; birden çok uzmanlık alanıyla düzenli izlem gerekir.

Pratik öneriler: Size ya da bir aile üyenize MT-RNR1 varyantı saptandıysa bunu yazılı olarak yanınızda taşıyın ve her hastane başvurusunda belirtin; anne soyundan akrabalarınızı da bilgilendirin. İşitme cihazınızı düzenli kullanın ve ilerleyici kayıpta ayar kontrollerini aksatmayın. Diyabetiniz varsa kan şekeri kontrolüne dikkat edin ve ilaçlarınızı hekiminize danışmadan değiştirmeyin. Yeni bir işitme değişikliği, baş ağrısı, nöbet ya da kas güçsüzlüğü olursa beklemeden başvurun. Aile planlaması yapıyorsanız genetik danışmanlık alın.