NF2 İlişkili Schwannomatozis (Nörofibromatozis Tip 2)

Tanım ve epidemiyoloji

NF2 ilişkili schwannomatozis (eski adıyla nörofibromatozis tip 2, NF2), NF2 genindeki patojenik varyantlara bağlı olarak sinir kılıfı tümörlerinin (schwannoma), meningiomların ve ependimomların geliştiği, otozomal dominant kalıtılan bir tümör yatkınlığı sendromudur. 2022’de yayımlanan uluslararası uzlaşı, nörofibromatozis tip 1 ile karışmayı azaltmak ve tanısal özgüllüğü artırmak için ‘nörofibromatozis 2’ adını bırakmış ve hastalığı schwannomatozis şemsiyesi altında ‘NF2 ilişkili schwannomatozis’ olarak adlandırmıştır. Aynı şemsiye altında SMARCB1 ilişkili, LZTR1 ilişkili ve 22q ilişkili schwannomatozis gibi alt tipler yer alır (Plotkin ve ark., 2022).

Yeni ölçütler klinik bulguları genetik verilerle birleştirir ve mozaik formları da kapsar. Tanı için bilateral vestibüler schwannoma, anatomik olarak ayrı en az iki NF2 ilişkili tümörde aynı NF2 varyantının gösterilmesi ya da belirli majör ve minör ölçütlerin birlikteliği yeterlidir (Plotkin ve ark., 2022). Hastalığın doğumda görülme sıklığı İngiltere’de 25.000’de bire kadar, toplum içindeki sıklığı yaklaşık 60.000’de bir olarak bildirilmiştir (Evans, 2009). Penetrans tamdır ve belirtilerin ortalama başlangıç yaşı 22’dir (Plotkin ve ark., 2022).

Belirti ve bulgular

Erişkinlerin çoğu işitme kaybıyla başvurur; kayıp başlangıçta genellikle bir kulaktadır. Tinnitus ve dengesizlik eşlik edebilir. Hastaların %20-30’u ise meningiom, omurilik tümörü ya da deri tümörlerine bağlı belirtilerle başvurur (Evans, 2009). Deri tümörleri hastaların yaklaşık %70’inde görülür, ancak sayıları genellikle azdır. Genç yaşta görülen arka subkapsüler ya da kortikal katarakt hastaların %60-80’inde bulunur ve tanıya önemli bir ipucu sağlar (Evans, 2009).

Çocuklukta başlayan olgularda vestibüler schwannoma ilk belirtilerin yalnız %15-30’undan sorumludur; ilk bulgu çoğu zaman bir deri ya da başka bir sinir tümörü veya göz bulgusudur (Evans, 2009). Bu nedenle bir çocukta erken katarakt, retina hamartomu ya da açıklanamayan bir mononöropati NF2 ilişkili schwannomatozisi düşündürmelidir. Meningiomların yaşam boyu görülme riski %80’e yaklaşır; hastaların %20-35’inde omurilik içi ependimom gelişir (Plotkin ve ark., 2022). Erken başlangıç yaşı ve çok sayıda meningiom daha ağır bir seyirle ilişkilidir (Evans, 2009).

Nedenler ve risk faktörleri

NF2 geni merlin adlı tümör baskılayıcı proteini kodlar. Kişide bir kopyanın kalıtsal ya da yeni oluşmuş patojenik varyantı vardır; Schwann hücresinde ikinci kopyanın da işlevini yitirmesiyle tümör gelişir. Hastalık otozomal dominant kalıtılır: etkilenen bir ebeveynin her çocuğunun hastalığı alma olasılığı %50’dir (Evans, 2009). Tipik ve bilateral vestibüler schwannomalı ailelerde kanda germline NF2 varyantı yaklaşık %96 oranında saptanır (Plotkin ve ark., 2022).

Olguların yarıdan fazlası yeni (de novo) varyantlarla ortaya çıkar (Evans, 2009). Bin üzerinde de novo olgunun değerlendirildiği bir çalışmaya dayanarak bu hastaların yaklaşık %60’ının mozaik olduğu tahmin edilmektedir (Plotkin ve ark., 2022). Mozaik bireylerde varyant vücut hücrelerinin yalnız bir bölümünde bulunur; kandaki genetik test negatif çıkabilir ve varyant ancak iki ayrı tümör dokusunda gösterilebilir. Mozaik bir ebeveynin çocuğa aktarma riski %50’nin altındadır (Evans, 2009). Varyantın türü de seyri etkiler: kesici (truncating) varyantlar daha ağır bir tabloyla ilişkilidir (Evans, 2009).

Odyolojik ve klinik değerlendirme

Tanı MR ve genetik testle konur ve ölçütler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Tümör büyümesi ve işitme değişikliği her zaman paralel gitmediği için MR ve odyolojik izlem birlikte planlanır. Önerilen izlemde etkilenen ailelerin çocukları doğumdan itibaren değerlendirilebilir; kraniyal MR’a yaklaşık 12 yaşında (ağır seyirli ailelerde 10 yaşında) başlanır, 20 yaşına dek iki yılda bir, sonra 3-5 yılda bir, tümör saptandığında yılda bir tekrarlanır. MR’a ek olarak ABR’yi de içeren yıllık odyolojik değerlendirme önerilir (Evans, 2009).

• Saf ses odyometrisi: bilateral, çoğu zaman asimetrik sensörinöral kayıp. Tümör büyüklüğü ile kaybın derecesi arasında birebir ilişki yoktur; kayıp aşamalı, dalgalı ya da ani olabilir.
• Konuşma odyometrisi: konuşmayı ayırt etme skoru eşiklere göre orantısız düşük olabilir; bu, işitme cihazından ve koklear implanttan beklenecek yararı öngörmede önemlidir. Konuşmayı ayırt etme skoru izlemde tedavi kararlarını yönlendiren temel ölçütlerden biridir.
• Timpanometri ve akustik refleks: timpanogram normaldir; retrokoklear tutulumda refleks eşikleri yükselir ya da refleks alınamaz.
• OAE: koklear işlev korunduğu sürece OAE alınabilir; ilerleyen dönemde koklear kan akımının etkilenmesiyle kaybolabilir.
• ABR: I-V interpik latansında uzama, V. dalga latansında kulaklar arası fark ya da dalga kaybı; yıllık izlemin bir parçasıdır (Evans, 2009).
• Vestibüler testler: vHIT, kalorik test ve VEMP sinir tutulumunu ve cerrahi sonrası kompanzasyonu değerlendirmede kullanılır; bilateral tutulumda bilateral vestibüler hipofonksiyon gelişebilir.

Ayırıcı tanıda sporadik vestibüler schwannoma en önemli tablodur. Genç yaşta unilateral vestibüler schwannoma, birden çok meningiom ya da erken katarakt saptanan kişide NF2 ilişkili schwannomatozis düşünülmeli ve genetik değerlendirme önerilmelidir. Klinik bulguları örtüşebilen diğer schwannomatozis alt tipleriyle ayırımda moleküler veriler belirleyicidir (Plotkin ve ark., 2022).

Tedavi ve odyolojik rehabilitasyon

Tedavi, nöroşirürji, KBB, onkoloji, odyoloji ve genetik birimlerini bir araya getiren deneyimli bir merkezde planlanmalıdır. Temel ilke işlevin, özellikle işitmenin, olabildiğince uzun korunmasıdır. Seçenekler MR ve işitme testleriyle aktif izlem, mikrocerrahi, radyocerrahi ve ilaç tedavisidir; karar tümörün büyüme hızına, işitme düzeyine, beyin sapı basısına ve kişinin tercihine göre hekim ekibi tarafından verilir. NF2 ilişkili tümörlerde radyocerrahi sonuçları sporadik tümörlere göre daha sınırlıdır; Evans’ın (2009) derlemesinde tümör kontrolü yaklaşık %50, en az üç yıl işitmenin korunması yaklaşık %40 olarak aktarılmıştır.

Vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) hedefleyen bevacizumab, büyüyen vestibüler schwannomalarda kullanılan başlıca ilaçtır. İlk seride ilaç 10 hastanın 9’unda tümör hacmini küçültmüş, işitmesi değerlendirilebilen 7 hastanın 4’ünde işitme düzelmiştir (Plotkin ve ark., 2009). On çalışmada toplam 200 hastayı içeren sistematik derlemede radyolojik yanıt %38, işitme yanıtı %45 olarak bulunmuş; en sık yan etkiler hipertansiyon ve adet kanamasında artıştır (Chiranth ve ark., 2023). İlacın endikasyonu, dozu ve izlemi hekime aittir; tedavi sırasında işitme testleri yanıtı değerlendirmenin temel aracıdır.

İşitme rehabilitasyonu hastalığın her evresinde planlanmalıdır. İşitme kaybı başladığında işitme cihazı uygulaması yapılır; asimetrik kayıpta CROS ya da BiCROS seçenekleri değerlendirilir. Koklear sinir anatomik ve işlevsel olarak korunduysa (izlem, radyocerrahi ya da siniri koruyan cerrahi sonrasında) koklear implant (Kİ) uygulanabilir. Sinir korunamadığında işitsel beyin sapı implantı (ABI) seçenektir. Tek merkezli bir seride Kİ kullananların %77’si, ABI kullananların ise %12’si açık set konuşma algısına ulaşmış; yazarlar hastalık ve anatomi izin verdiğinde Kİ’yi önermiş ve Kİ kullanımını mümkün kılacak tümör tedavisinin önemini vurgulamıştır (Dornhoffer ve ark., 2024). ABI çoğu kullanıcıda dudak okumayı destekleyen çevresel ses farkındalığı sağlar. İşitme tamamen kaybolmadan önce işaret dili ve dudak okuma eğitimi gibi iletişim seçenekleri konuşulmalıdır.

Genetik danışmanlık tanı anında verilmelidir. Etkilenen bireyin çocukları için %50 risk, mozaik bireylerde daha düşük aktarım riski, belirti öncesi genetik test, doğum öncesi ve preimplantasyon genetik tanı seçenekleri ve ailedeki risk altındaki bireylerin izlemi aileyle ayrıntılı olarak paylaşılmalıdır (Evans, 2009).

Yaşam kalitesine etkisi ve öneriler

NF2 ilişkili schwannomatozis genç yaşta başlayıp yaşam boyu süren ve birden çok tedavi gerektirebilen bir hastalıktır. İlerleyici ve bilateral işitme kaybı iletişimi, eğitim ve iş yaşamını, sosyal ilişkileri ve duygusal iyilik halini derinden etkiler. Yüz siniri güçsüzlüğü, denge kaybı ve görme sorunları da eklenebilir. Belirsizlik, sık MR ve test randevuları, aile planlamasına ilişkin kararlar kaygıyı artırabilir; psikolojik destek ve hasta dernekleri yararlıdır.

Pratik öneriler: İşitmeniz henüz iyiyken iletişim seçeneklerini planlayın; dudak okuma ya da işaret dili öğrenmek ileride kayıp ilerlediğinde iletişiminizi korur. İşitme cihazınızı ve uzaktan mikrofon sistemlerini düzenli kullanın, eğitim ve iş ortamınızda gerekli düzenlemeleri isteyin. İşitme testi ve MR randevularınızı aksatmayın; ani işitme değişikliğinde beklemeden başvurun. Denge sorununuz varsa karanlıkta ve kaygan zeminde dikkatli olun. Aile planlaması yapıyorsanız genetik danışmanlık alın. Çocuğunuzda hastalık riski varsa göz muayenesi ve işitme testleri dahil önerilen izlemi erken yaşta başlatın.