Waardenburg Sendromu

Tanım ve epidemiyoloji

Waardenburg sendromu, sensörinöral işitme kaybı ile saç, deri ve gözde pigmentasyon farklılıklarının birlikte görüldüğü kalıtsal bir sendromdur. Bulgular, gelişim sırasında nöral krestten köken alan melanositlerin sayısı, göçü ya da işlevindeki aksamadan kaynaklanır (Read ve Newton, 1997). Bildirilen sıklık 1/212.000’dir; klinik bulgulardaki değişkenlik nedeniyle tanı almayan olgular hesaba katıldığında gerçek toplum sıklığı yaklaşık 1/42.000 olarak tahmin edilir; sendrom, doğumsal işitme kaybı olan bireylerin %2-5’inden sorumludur (Song ve ark., 2016).

Dört klinik tip tanımlanır. Tip 1’de gözlerin iç köşelerinin yana kayması (distopia kantorum) vardır; tip 2’de bu bulgu yoktur. Tip 3 (Klein-Waardenburg) tip 1 bulgularına üst ekstremite kas ve eklem anomalilerinin eklenmesiyle, tip 4 (Shah-Waardenburg) ise Hirschsprung hastalığının eşlik etmesiyle tanımlanır (Read ve Newton, 1997; Milunsky, 2022).

Tip 1’in tanısı Waardenburg Konsorsiyumu ölçütlerine dayanır. Ana ölçütler doğumsal sensörinöral işitme kaybı, beyaz perçem ya da saçta renk kaybı, iris pigment anomalisi (tam ya da segmental heterokromi, parlak mavi iris), distopia kantorum (W indeksi > 1,95) ve etkilenmiş birinci derece akrabadır. Yan ölçütler doğumsal lökoderma, kaşların birleşik olması (sinofris) ya da kaşın iç ucunun genişlemesi, geniş ya da yüksek burun kökü, burun kanatlarının az gelişmesi ve 30 yaşından önce ağarmadır. İki ana ya da bir ana ve iki yan ölçüt tanı koydurur (Milunsky, 2022).

Belirti ve bulgular

Pigmentasyon bulguları kişiden kişiye ve aynı aile içinde büyük farklılık gösterir. Tip 1’de beyaz perçem olguların yaklaşık %43-48’inde, 30 yaşından önce ağarma %23-38’inde, heterokromi %15-31’inde, hipoplastik mavi iris %15-18’inde ve deride renksiz alanlar (lökoderma) %22-36’sında bildirilmiştir; kaşın iç ucunun genişlemesi %63-73 ile en sık yan bulgudur (Milunsky, 2022). Beyaz perçem doğumda bulunup zamanla kaybolabilir ya da saç boyasıyla gizlenebilir; bu nedenle ebeveynlerin çocukluk fotoğrafları tanıda yardımcıdır.

Tip 1 ve 3’te iç kantal mesafenin artmasına bağlı distopia kantorum belirgindir. Tip 3’te üst ekstremitede kas ve eklem az gelişimi, eklem sertliği, karpal kemik kaynaşması ya da parmak yapışıklığı görülür. Tip 4’te Hirschsprung hastalığı nedeniyle yenidoğanda ilk dışkının gecikmesi, karın şişliği ve kusma görülebilir. SOX10 ilişkili olgularda periferik ve santral sinir sistemini etkileyen nörolojik bulgular da bildirilmiştir (Pingault ve ark., 2010).

İşitme kaybı sensörinöraldir ve çoğunlukla doğumsaldır: kaybın başlangıcı olguların %90,3’ünde 4 yaş ya da öncesindedir. Kayıp %89,4 oranında bilateraldir, en sık çok ileri derecededir ve %91,9 oranında durağan seyreder. Tipik bir odyogram şekli yoktur; olguların yaklaşık %10’unda kayıp unilateraldir (Song ve ark., 2016).

Nedenler ve risk faktörleri

Tip 1 ve tip 3 PAX3 genindeki varyantlarla ilişkilidir. Tip 2’de MITF, SOX10, SNAI2 ve KITLG; tip 4’te EDNRB, EDN3 ve SOX10 sorumlu genlerdir (Pingault ve ark., 2010; Milunsky, 2022). Bu genler nöral krest hücrelerinden melanosit gelişimini ve göçünü düzenleyen ortak bir ağın parçalarıdır. Melanositler yalnız saç, deri ve iriste değil, kokleadaki stria vaskularis’te de bulunur ve endokoklear potansiyelin oluşması için gereklidir; bu hücrelerin eksikliği sensörinöral kayba yol açar (Read ve Newton, 1997).

PAX3, MITF ve SOX10 ilişkili tablolar otozomal dominant kalıtılır; SOX10 varyantları sıklıkla yeni (de novo) ortaya çıkar. Tip 4’te EDNRB ve EDN3 varyantları çoğunlukla otozomal resesif kalıtılır; heterozigot taşıyıcılarda tek tek bulgular görülebilir (Pingault ve ark., 2010). Akraba evliliği olan bir ailede homozigot PAX3 varyantına bağlı tip 3 tanımlanmıştır (Milunsky, 2022). Ekspresivite çok değişkendir: aynı ailede bir bireyde yalnız beyaz perçem, diğerinde çok ileri derecede işitme kaybı bulunabilir.

İşitme kaybının sıklığı gene göre de değişir: PAX3 ilişkili olguların %52,5’inde, MITF ilişkili olguların yaklaşık %90’ında ve SOX10 ilişkili olguların %96’sında işitme kaybı bildirilmiştir (Song ve ark., 2016). Ayırıcı tanıda non-sendromik işitme kayıpları ve pigmentasyon bulgusu olmayan diğer genetik nedenler düşünülür.

Odyolojik ve klinik değerlendirme

Doğumsal ve çoğu zaman çok ileri derecede olan kayıp, yenidoğan işitme taraması ve ardından yapılan tanısal ABR ile erken saptanır. Odyolojik bulgular koklear kökenli bir sensörinöral kayıpla uyumludur; orta kulak normaldir. Pigmentasyon bulgusu olan ve işitmesi normal bulunan çocukta da kaybın ilerleyebileceği ya da unilateral olabileceği akılda tutulmalıdır.

• Saf ses ve davranışsal odyometri: sensörinöral kayıp, çoğunlukla bilateral ve çok ileri; tipik bir odyogram şekli yoktur ve unilateral ya da asimetrik olgular görülür (Song ve ark., 2016).
• Timpanometri ve akustik refleks: timpanogram normaldir; refleksler kaybın derecesine göre yükselmiş eşikte ya da elde edilemez.
• OAE ve ABR: ileri-çok ileri kayıpta OAE alınamaz ve ABR’de yanıt yoktur ya da eşik belirgin yükselmiştir.
• Görüntüleme: Kİ öncesinde temporal kemik BT ve MR gerekir. SOX10 ilişkili olgularda semisirküler kanal agenezisi ya da hipoplazisi, vestibülün genişlemesi ya da biçim bozukluğu ve bazı olgularda koklear sinir aplazisi bildirilmiştir (Song ve ark., 2016); ayrıntılar için iç kulak malformasyonları.
• Vestibüler değerlendirme: semisirküler kanal anomalisi olan ya da motor gelişimi geciken çocukta head impulse testi (vHIT), kalorik test ve vestibüler uyarılmış miyojenik potansiyel (VEMP) ile vestibüler işlev değerlendirilebilir.
• Genetik test: PAX3, MITF, SOX10, EDNRB, EDN3 ve SNAI2’yi içeren panel; tipin ve kalıtım biçiminin belirlenmesini sağlar.

Distopia kantorumu nesnel olarak göstermek için W indeksi kullanılır. İç kantal mesafe (a), interpupiller mesafe (b) ve dış kantal mesafe (c) milimetre olarak ölçülür; X = (2a − (0,2119c + 3,909))/c, Y = (2a − (0,2479b + 3,909))/b ve W = X + Y + a/b olarak hesaplanır. 1,95’in üzerindeki değer distopia kantorum lehinedir. Japon bir kohortta bu eşiği aşan tip 1 tanılı bireylerin %61’inde PAX3 yerine MITF, SOX10 ya da EDNRB varyantı bulunmuş, eşiğin her etnik grupta aynı biçimde geçerli olmayabileceği gösterilmiştir (Milunsky, 2022).

Tedavi ve odyolojik rehabilitasyon

Tedavi işitme kaybının derecesine göre planlanır. Hafif-orta kayıpta erken işitme cihazı uygulaması ve gerçek kulak ölçümüyle doğrulama yapılır; ileri-çok ileri kayıpta Kİ değerlendirilir. Dokuz çalışma, 132 Waardenburg’lu ve 815 kontrol hastayı kapsayan bir meta-analizde Kİ sonrası işitsel performans kategorileri (CAP), konuşma anlaşılırlığı (SIR) ve PEACH puanları sendromu olmayan Kİ kullanıcılarından farklı bulunmamıştır (Qin ve ark., 2024). Çalışmaların çoğunun tek bir ülkeden olması ve tip ile genotip verisinin eksikliği bu sonucu sınırlar.

SOX10 ilişkili olgularda iç kulak ve koklear sinir anomalileri sık olduğundan implant öncesi ayrıntılı görüntüleme gerekir; koklear sinir aplazisi implantasyonun yararını kısıtlayabilir. Unilateral kayıpta seçenekler arasında işitme cihazı, CROS sistemi ve Kİ yer alır; Türkiye’de unilateral çok ileri kayıpta koklear implant SGK geri ödemesi kapsamında değildir ve seçenekler hekim ve odyologla konuşulur. Genel yaklaşım için unilateral işitme kaybı maddesine bakabilirsiniz.

Tip 4’te Hirschsprung hastalığının tedavisini çocuk cerrahisi üstlenir. Renksiz deri alanları güneşe karşı korunmalı, göz bulguları göz hekimiyle izlenmelidir. Waardenburg tip 1 açısından risk taşıyan gebelerde nöral tüp defekti ile olası ilişki nedeniyle folik asit kullanımı önerilir; uygun doz insan çalışmalarıyla belirlenmemiştir ve karar hekime aittir (Milunsky, 2022).

Yaşam kalitesine etkisi ve öneriler

Erken tanı ve uygun amplifikasyon ya da Kİ ile çocukların çoğu sözel iletişim becerisi kazanır. İşitme kaybı çoğunlukla durağan olsa da SOX10 ilişkili olgularda ilerleme bildirildiğinden (Song ve ark., 2016) düzenli odyolojik izlem sürdürülmelidir. Unilateral kayıplı çocuklarda gürültülü sınıf ortamı için uzaktan mikrofon sistemi ve uygun oturma düzeni önerilir.

Beyaz perçem, erken ağarma ve heterokromi çoğunlukla sağlık sorunu oluşturmaz, ancak bazı bireyler için görünümle ilgili kaygı kaynağı olabilir. Saç boyası ve kozmetik seçenekler kişisel tercihtir. Renksiz deri alanları güneş yanığına daha yatkın olduğundan güneş koruyucu kullanımı önemlidir.

Otozomal dominant tiplerde etkilenen bireyin her çocuğunda geçiş olasılığı %50’dir; ancak pigmentasyon bulgularına bakarak çocukta işitme kaybı olup olmayacağı kestirilemez. Bu nedenle ailede Waardenburg öyküsü olan her bebeğin işitmesi yenidoğan taramasının ötesinde tanısal testlerle doğrulanmalı ve aileye genetik danışmanlık verilmelidir.