Göttingen Üniversitesi'ndeki araştırmacıların geliştirdiği araç, fare kokleasını kesitlere ayırmadan, tek parça hâlinde inceliyor. Yöntem, gen ve optogenetik tedavilerin hayvan deneylerinde hangi hücrelere ulaştığını ve hücre kaybına yol açıp açmadığını kokleanın tamamında gösteriyor.
Bu yazıda; Ekim 2026'da Molecular Therapy dergisinde yayımlanmak üzere kabul edilen, Lennart Roos, Aleyna Miraç Diniz ve arkadaşlarının imzasını taşıyan "CochleaNet: deep learning-based image analysis for cochlear connectomics and gene therapy" başlıklı çalışmayı ele alıyoruz. Çalışma, Göttingen Üniversitesi'nde Tobias Moser ve Constantin Pape'nin ekipleri tarafından yürütüldü.
Koklea, temporal kemiğin içinde yer alan sarmal bir organ; farede boyutu birkaç milimetreyi geçmiyor. Kokleadaki hücreler bugüne kadar çoğunlukla ince kesitlerde ya da küçük parçalar hâlinde çıkarılan Corti organında sayıldı. Bu yöntemlerde dokunun bir kısmı zarar görebiliyor; sayım da çoğu zaman seçilen bölgelerde elle yapılıyor ve organın tamamı bu bölgelerden tahmin ediliyor. Oysa bir gen tedavisini değerlendirirken tedavinin hedef hücrelerin ne kadarına ulaştığını, bu oranın bazal ve apikal bölgelerde değişip değişmediğini ve hücre kaybı olup olmadığını kokleanın tamamında görmek gerekiyor.
Koklea önce kalsiyumu uzaklaştıran bir çözeltiyle yumuşatılıyor, ardından nöronlar, iç tüy hücreleri ve ribbon sinapslar ayrı floresan boyalarla işaretleniyor. Ribbon sinaps, iç tüy hücresinin ses bilgisini işitme siniri lifine aktardığı bağlantı noktasıdır. Son olarak doku kimyasal yollarla neredeyse cam gibi şeffaf hâle getiriliyor; bu hazırlık 6-8 hafta sürüyor. Görüntüleme, aynı üniversiteden bir ekibin 2025'te Nature Biotechnology dergisinde tanıttığı ışık tabakası (light-sheet) mikroskobuyla yapılıyor. Örneği yandan gelen ince bir ışık tabakasıyla katman katman tarayan bu mikroskobun çözünürlüğü her yönde aynı; böylece birbirine çok yakın hücreler derinlik yönünde de ayrılabiliyor. Bir fare kokleası yaklaşık bir saatte taranıyor.
CochleaNet üç ayrı derin öğrenme modelinden oluşuyor: biri işitme sinirini oluşturan spiral ganglion nöronlarını, biri iç tüy hücrelerini, biri de ribbon sinapsları buluyor. Her sinaps en yakın iç tüy hücresiyle eşleştirildiği için her hücrenin kaç sinapsı olduğu ayrı ayrı hesaplanabiliyor. Sonuçlar uzmanların işaretlemeleriyle karşılaştırıldığında modelin nöron sayımındaki başarısı uzmanların kendi aralarındaki uyuma oldukça yakın çıktı; iç tüy hücreleri ve sinapslarda ise biraz geride kaldı. Hücre ayırmada sık kullanılan genel amaçlı yapay zekâ modellerinin aynı veriyle yeterli sonuç veremedikleri bildirildi.
Dört fare kokleasının ortalaması (Roos ve ark., 2026).
Bu sayılar önceki çalışmalarla uyumlu, ancak çoğu bildirilen aralığın üst sınırına yakın. Yazarlar bunu, organ parçalara ayrılmadığı için hücre kaybı olmamasına ve sayımın tahmine değil kokleanın tamamına dayanmasına bağlıyor.
Organın tamamı sayıldığı için her bulgu kokleadaki yerine göre bir frekans haritasına yerleştirilebiliyor. Ekip bunun için Greenwood fonksiyonunu kullandı.
Kokleanın her bölgesi en iyi belirli bir frekansa yanıt verir: bazal kısım yüksek, apeks alçak frekanslara. Greenwood fonksiyonu, kokleadaki bir noktanın konumunu o noktanın en iyi yanıt verdiği frekansa çeviren bir formüldür; katsayıları türe göre değiştiği için insan, fare ve gerbil için ayrı değerler kullanılır.
İç tüy hücresi başına düşen sinaps sayısı, fare kokleasında yaklaşık 2-64 kHz'e karşılık gelen geniş bir bölgede 11-15 civarında kaldı ve yalnızca iki uçta azaldı. Ekip nöronları türlerine de ayırdı. İç tüy hücrelerinden gelen bilgiyi beyne taşıyan tip I nöronlar işitme sinirinin büyük çoğunluğunu oluşturuyor ve kendi içinde Ia, Ib ve Ic alt gruplarına ayrılıyor; bu alt grupların sese duyarlılıkları farklı lif gruplarına karşılık geldiği düşünülüyor. Dış tüy hücrelerine bağlanan tip II nöronlar ise yalnızca %3,5-5 kadar. Alt grupların oranı bazalden apekse belirgin biçimde değişmedi.
Gen tedavisinde, eksik ya da bozuk bir genin sağlam kopyası zararsız hâle getirilmiş bir virüsle, çoğunlukla adeno-ilişkili virüsle (AAV), hücreye taşınıyor. Optogenetik tedavide ise hücreye ışığa duyarlı bir protein üretmesini sağlayan bir gen taşınıyor; elektrik yerine ışıkla çalışan optik koklear implantlar bu ilkeye dayanıyor.
Ekip, optik koklear implant çalışmalarında kullanılan ChReef proteininin genini yenidoğan farelere yalnızca sol kulaktan verdi. Sol kulakta nöronların yaklaşık %90'ı proteini üretiyordu; enjeksiyon yapılmayan sağ kulakta da bu oran %84'tü. Yazarlar bunu virüsün beyin omurilik sıvısı yoluyla diğer kulağa ulaşmasına bağlıyor. Öte yandan nöron sayısı tedavi görmemiş farelerde 11.176 iken enjeksiyon yapılmayan kulaklarda 9.954'e, enjeksiyon yapılan kulaklarda 7.523'e indi. Yazarlara göre bu düşüş enjeksiyona, virüse ya da üretilen proteine bağlı kısmi bir nöron kaybına işaret ediyor olabilir. Kokleanın yalnızca bir bölümüne bakan bir çalışmada bu tür bir sorun kolayca gözden kaçabilirdi.
Ekip yöntemi gerbillerde başka bir ışığa duyarlı proteinle ve farelerde OTOF gen tedavisiyle de denedi. Gerbillerde belirgin bir nöron kaybı görülmedi. OTOF deneyi ise yalnızca iki fareyle yapıldığı için bir sonuçtan çok, yöntemin bu tür soruları yanıtlayabildiğini gösteren bir örnek olarak değerlendirilmeli.
CochleaNet bir klinik araç değil, kendisi bir tedavi de değil. Ancak odyolojiyi yakından ilgilendiren iki alandaki laboratuvar çalışmalarını hızlandırabilir. İlki gen ve optogenetik tedaviler: OTOF gen tedavisi çocuklarda yürütülen klinik çalışmalarda umut verici sonuçlar veriyor, optik koklear implant için de ilk klinik çalışmanın önümüzdeki yıllarda başlaması bekleniyor. Bir tedavi insanlarda denenmeden önce hangi hücrelere ulaştığının ve hücre kaybına yol açıp açmadığının hayvan deneylerinde gösterilmesi gerekiyor.
İkincisi koklear sinaptopati, yani gizli işitme kaybı. Hayvan çalışmaları, gürültü ve yaşlanmayla birlikte iç tüy hücresi sinapslarının odyogramda belirgin bir değişiklik olmadan kaybolabildiğini gösteriyor (Kujawa ve Liberman, 2009; Sergeyenko ve ark., 2013). CochleaNet bu kaybı kokleanın tamamında, frekans bölgelerine göre izlemeyi kolaylaştırabilir. Kodlar ve örnek veriler açık erişimli olarak paylaşıldığı için ışık tabakası mikroskobu bulunan başka laboratuvarlar da aynı analizi kendi örnekleriyle yapabilecek.
Not: Makalenin çıkar beyanına göre Tobias Moser, optogenetik işitme tedavisi geliştiren OptoGenTech şirketinin kurucu ortakları arasında yer alıyor.
Roos, L., Diniz, A. M., Koert, E., Schilling, M., Uhl, M., Thirumalai, A., Aakhte, M., Kusch, K., Huisken, J., Moser, T., & Pape, C. (2026). CochleaNet: deep learning-based image analysis for cochlear connectomics and gene therapy. Molecular Therapy. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.10.025
Aakhte, M., Müller, G. F., Roos, L., Li, J., Göpel, T., Weiss, K. R., Diniz, A. M., Wenzel, J., Schwaninger, M., Moser, T., & Huisken, J. (2025). Isotropic, aberration-corrected light sheet microscopy for rapid high-resolution imaging of cleared tissue. Nature Biotechnology. https://doi.org/10.1038/s41587-025-02882-8
Alekseev, A., Hunniford, V., Zerche, M., ve ark. (2025). Efficient and sustained optogenetic control of sensory and cardiac systems. Nature Biomedical Engineering, 10, 277-292.
Keppeler, D., Kampshoff, C. A., Thirumalai, A., ve ark. (2021). Multiscale photonic imaging of the native and implanted cochlea. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118, e2014472118.
Lv, J., Wang, H., Cheng, X., ve ark. (2024). AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet, 403, 2317-2325.
Qi, J., Zhang, L., Lu, L., ve ark. (2025). AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Nature Medicine, 31, 2917-2926.
Kujawa, S. G., & Liberman, M. C. (2009). Adding insult to injury: cochlear nerve degeneration after "temporary" noise-induced hearing loss. Journal of Neuroscience, 29(45), 14077-14085.
Greenwood, D. D. (1990). A cochlear frequency-position function for several species: 29 years later. The Journal of the Acoustical Society of America, 87(6), 2592-2605.
Sergeyenko, Y., Lall, K., Liberman, M. C., & Kujawa, S. G. (2013). Age-related cochlear synaptopathy: an early-onset contributor to auditory functional decline. Journal of Neuroscience, 33(34), 13686-13694.
İşitmeAtölyesi